医学科研计划的根本规定

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发布时间:2019-10-27 09:02

  医学科研安排的基础准则_医学_上等教学_教学专区。第三章 医学科研安排的基础准则 医学科研安排是指对某一项医学探索的全部实质和本事的就寝。举动科学探索,生物医 学探索追求生物医学范围内未知事物和未知次序的科学运动,必需有科学的探索本事和合理 的安排才

  第三章 医学科研安排的基础准则 医学科研安排是指对某一项医学探索的全部实质和本事的就寝。举动科学探索,生物医 学探索追求生物医学范围内未知事物和未知次序的科学运动,必需有科学的探索本事和合理 的安排本领获取的确、牢靠的探索结果。以人工重要探索对象的生物医学探索,因为探索对 象的杂乱性和特地性,影响探索效应的身分许多、很多身分无法齐备消弭,是以对探索安排 的哀求就更高。假设探索安排存正在缺陷(如样本代表性、可比性、殽杂等),就不妨影响研 究结果的牢靠性和探索价格。另一方面,还要研讨探索对象(样本)的数目,样本量过少或 过多都市对探索结果形成影响。一个周到而圆满的探索安排,能合理地就寝种种探索身分, 庄苛职掌种种偏差,用较少的人力、物力和时期,最大限造地获取足够而牢靠的原料。合理 的探索安排是亨通发展种种医学探索的条件纲求,也是取得预期结果、抵达事半功倍的担保。 为了抵达上述主意,正在医学探索安排中必需根据四项基础准则:随机化准则、比照准则、盲 法准则和反复准则。 第一节 随机化准则 随机化的重点是时机均等。随机化是医学探索中一项分表主要的准则。正在医学探索中, 随机化网罗两方面的实质:随机化抽样和随机化分组。通过随机化抉择探索对象,可能取得 一个有代表性的样本。当存正在未知或弗成职掌的非经管身分时,随机化分组将探索对象随机 分派到实行组和比照组之中,使这些非经管身分正在实行组和比照组的散布相同。是以,随机 化是实行性探索中担保组间平衡、可比的主要伎俩。 一、随机化抽样 随机化抽样是指总体或方向人群中的每一个个别都有一样时机被抽中举动探索对象(样 本)。正在医学探索中,因为时期、人力、物力局部,通俗不行把扫数方向人群都举动探索对 象,而只可采用个中一个别举动探索对象(样本)。对一组(或几组)探索对象(样本)进 行考察或实行,获取原始数据,历程数据收拾和统计阐述取得样本讯息(如均数、率等目标), 并以样本的讯息来猜想总体人群的特质。要杀青这一猜想的条件纲求是所采用的探索对象 (样本)要有代表性,即能代表方向人群。不然,就不行杀青这一猜想。获取一个有代表性 样本的常用本事是采用随机化抽样来抉择探索对象,即方向人群中每一个个别被选中的概率 相称。如此获取的样本称为随机样本。“随机”不等于“肆意”或“肆意”。医学探索普通都 1 需求推论,是以都需求采用随机化抽样的本事抉择一组有代表性的探索对象。随机化抽样也 是数据能统计阐述和猜想的条件。社会学、音讯传布学常用楷模考察,其考察结果反响一部 分(特地人群)的特质,不行推论到平凡人群。 二、随机化抽样的常用本事 正在医学探索中常见的随机化抽样本事有简单随机化抽样、太阳城官网注册体例随机化抽样、分层随机化 抽样、整群随机化抽样以及多阶段抽样随机化本事。 (一) 简单随机化抽样 也称为简易随机化抽样,一种最简易、最基础的抽样本事。其基础道理是从总体 N 个 对象中,采用随机本事(如随机数字)抽取 n 个,组成一个样本。它的主要准则是总体中每 个对象被抽到的概率相称(均为 n/N)。常见的随机本事有抽签或抓阄、掷骰子、掷硬币(50% 的概率)等;比力科学又便利的本事是用随机数字。随机数字表是依据概率论的道理编造的 一种统计表,是获取随机数字的常用器材,见表 3-1。应用时是开始随机地确定所用表的起 始行数、列数,然后逐行、逐列按纪律接连采用若干随机数,其结果比抽签本事更理念。 表 3-1 随机数字表 欺骗筹算机数据库软件中的随机函数(RAND(X))和取整函数(INT(X))可能出现 苟且位数的随机数字。比如欺骗公式 INT(RAND(x)×100)+1 可能出现 1-100 之间的 随机数字。 欺骗随机数字实行简单随机抽样的基础次序如下: 1。 确定方向人群的特质; 2。 将方向人群中的每个个别编号、排序; 3。 给每个个别分派一个随机数字; 4。 预先确定抉择探索对象的本事。如欲抽取 50%的人群举动样本,则可能服从随机数 字是偶数或奇数还确定;如欲抉择 1/3 的人群,则可能把随机数字除以 3 后依据余数的情景 抉择;也可能依据随机数字的巨细; 5。 依据随机数字抉择探索对象。 简单抽样本事适合正在总体单元数不大,各个单元之间变异较幼的情景下往往采用的抽样 2 本事。如总体数目大时,必需有扫数单元的名单、编号,抽样经过比力繁难。被抽到的个别 比力疏散,原料搜集贫寒,可行性不大。如总体变异大,假使采用简单随机抽样,获取样本 的代表性也不愿定好。 简单随机抽样的准则误按原料本质可用公式 3-1 和 3-2 筹算。 均数的准则误: S ? (1? n ) s 2 X Nn (3-1) 率的准则误: Sp ? (1? n ) p(1? p) N n ?1 (3-2) 上式中 s 为样本准则差,p 为样本率,N 为总体含量,n 为样本含量,个中 n/N 为抽样 比,若幼于 5%可能粗心不计。 (二) 体例随机化抽样 也称为死板抽样或等距抽样。它是指服从总体肯定例律,死板地每隔若干单元抽取一个 探索对象构成样本的本事(图 3-1)。 图 3-1 体例抽样示希图 采用体例抽样的基础次序如下: 1。 确定方向人群的特质。 2。 将方向人群中的每个个别排序、编号,如从 1~N 接踵编号。 3。 确定抽样间隔:K=N/n。式中 N 为总体单元总数,n 为样本含量;依据抽样间隔,把 总体递次分成 k 组。 4。 正在第一组人群中,用随机抽样本事抽取个别 i 举动探索对象。然后递次加上 K 举动 下一组的样本号,即第 j 组内的被抽中的样本号为:i+(j-1)×K。以此来确定扫数的样本。 体例抽样长处:(1)事先不需分明总体内的单元数;(2)容易正在人群现场实行抽样,特 别是总体人数比力多时,也容易实行;(3)所取得的样本是从平均散布正在总体各个个别,一 般代表性较好。 3 体例抽样的欠缺:要是总体各单元的散布呈周期性趋向,而抽样间隔恰好是其周期的倍 数,则不妨使样本出现很大的偏性。 体例抽样准则误的筹算可用简单随机抽样公式庖代。 (三) 分层抽样 假设一个总体中各个单元间的变异比力大,那么采用简单随机抽样的本事获取样本的代 表性并不很好。对如此的总体实行抽样,可能采用分层抽样的本事。先把总体按某种特质(影 响变异最大的身分,如年纪、性别、文明水准、疾病水平等)分为若干层,然后分离从每一 层内实行简单随机抽样,构成一个样本,见图 3-2。 图 3-2 分层抽样示希图 通过分层,把内部变异很大的总体分成极少内部变异较幼的层。每一层内个别变异越幼 越好,而层间变异则越大越好。分层可能升高总体目标猜想值的精准度,比简单随机抽样所 取得的结果确实性更高,能担保总体中每一个层都有个别被抽到。分层考察除了能猜想总体 的参数值,还可能分离猜想各个层内的情景。 假设各层内的样本数 ni 按各层单元数(Ni)的比例分派,即: n ? n? Ni i N (3-3) 式 3-3 中 n 为总样本数,N 为总体单元数,Ni 为各层内单元数,这种安排称为按比例分 配的分层抽样。其准则误的筹算公式如下: 均数的准则误: (3-4) 率的准则误: S? x (1 ? n N )( 1 n2 )? Si2ni (3-5) S? p 1 n2 ? (1 ? n N )?? ni2 ni ?1 ? pi (1 ? pi) 4 若各层内样本数 ni 按下列公式筹算: 率的抽样: (3-6) ? n i ? n ? Ni piqi N i p i qi 均数抽样: (3-7) ? n i ? n ? Ni? i Ni? i 上两式中 σi 为总体第 i 层的准则差;pi 为总体第 i 层的率,qi=1-pi。 正在这种情景下所获取的样本均数或样本率的方差最幼,称为最优分派的分层抽样,其抽 样误的筹算公式如下: 均数的准则误: 率的准则误: Sx ? 1 N ? N 2 i (1 ? ni )( si2 ) N i ni (3-8) S ?1 pN ? N 2 i (1 ? ni Ni )??? pi?1? pi?? ni ?1 ?? (3-9) (四) 整群抽样 采用简单随机抽样等本事获取的探索对象不妨包括正在总体中的每一个个别。固然这种调 查遮盖面较大,然则,考察所花的人力、物力将很大,正在现场也阻挠易机闭实行。如先将总 体分成若干群组(如住户区、班级等),以这些群组为基础单元,随机抽取个别群组举动观 察单元构成样本,这种抽样本事称为整群抽样。如被抽到群组中每一个个别都举动探索对象, 称为简单整群抽样。若对被抽到群组再采用随机的本事抉择个别个别构成探索对象,称为二 阶段抽样。 整群抽样的特征:(1)容易机闭与实行,俭省人力、物力;(2)群间不同越幼,抽取群 5 数越多,代表性越好;(3)与简单随机抽样比拟,抽样偏差较大。是以,整群抽样考察的样 本量比其他本事要加多 1/2 摆布。 整群抽样安排哀求各群组之间的变异不行太大,不然抽样偏差比力大。 (五) 多级抽样 正在大型流通病学考察中,一再将上面几种抽样本事归纳应用。如先从总体中抽取鸿沟较 大的单位,称为一级抽样单元(如省、自治区、直辖市),再从每个抽中的一级单位中抽取 鸿沟较幼的二级单位(县、乡、镇、街道),结果抽取个中个别鸿沟更幼的单位(如村,居 委会)举动考察单元,见图 3-3。 每个阶段的抽样可能采用简单随机抽样、体例抽样或其他抽样本事。多级抽样可能满盈 欺骗种种抽样本事的上风,抑造各自的缺乏,并能俭省人力、物力。 图 3-3 多级抽样示希图 三、随机化分组的常用本事 正在实行性探索中,除了干涉身非常,实行组和比照组正在非探索身分的散布上相同,如此 本领消弭这些身分对实行结果的影响。通过随机化分组,可能获取有平衡性的实行组和比照 组。常用的随机分组本事有齐备随机化分组、区组随机化分组、分层随机化分组和整群随机 化分组等。 (一) 齐备随机化分组 齐备随机化便是用抽签或随机化数字表等本事直接对实行单元实行随机化分组,分组后 各组实行单元的个数可能一样也可能分别。若为幼样基础料,当组间个别数量不同较大时, 需从头随机分组,直至两组样本含量邻近为止。齐备随机化简易易行,是实行其他随机分组 本事的根底,但样本含量较大时,职业量较大,不易实行。 齐备随机化的基础次序如下: 1。 将每个探索对象排序; 2。 给每个对象分派一个随机数字,随机数可从随机数字表或随机函数获取(见本节第 二个别); 6 3。 事先确定分组的本事。如依据随机数字的单、双数分成二组;把随机数字除以 3 后 的余数分成三组。 4。 依据随机数字实行分组。 例 3-1:将 12 只幼白鼠用齐备随机化的本事分成 3 组。 1。 将 12 只幼鼠递次编号 1~12; 2。 从随机数字表(表 3-1)中的任一行任一列下手,如第四行第一列下手,递次读取两 位随机数分派给每只幼鼠; 3。 将随机数字除以 3 跋文实余数。并法则余数为 0 为 B 组,1 为 C 组,2 为 A 组; 4。 依据余数和抉择本事,确定各幼鼠的分组。 分组结果见表 3-2。 表 3-2 齐备随机化分组本事 (二) 配对安排 配对安排是将受试对象按某些特质或要求配成对子,然后分离把每对中的两个受试对象 随机分派到实行组与比照组(或分别经管组)。这种安排的长处是能缩幼受试对象间的个别 不同,从而删除实行偏差,升高实行成果。受试对象配对的特质或要求,重假若指年纪、性 别、体重、处境要求等非实行身分。 正在医学探索中,太阳城官网注册用统一受试对象作比力,称为同体比力或自己比照。比如统一组病人用 某药调理前后某项目标的比力;统一批受试对象施加某种经管身分后分别部位或分别器官变 化情景的比力,如左眼与右眼,左手与右手的比力;统一批受检样品施以分别检测本事或培 养本事所得结果的比力。这些安排本事也属于配对实行。 (三) 区组随机化 区组随机化是配对安排的夸大。配对安排是将多方面要求近似的受试对象配成对子(两 个探索对象)。区组随机化安排是将非探索身分散布一样或邻近的受试对象构成区组或配伍 组。每个区组内受试对象数量取决于经管身分水准数。各区组间的受试对象不光数量相称, 并且生物学特征也较平衡;区组随机化安排缩幼了组间不同,升高了实行成果。 例 3-2:将 12 只幼鼠,按区组安排哀求,分成 3 个经管组。分组次序如下: 7 1。 将 12 只幼鼠服从性别一样、体重邻近的准则分成 4 个区组,每个区组内有 3 只幼鼠; 2。 给每一只幼鼠分派一个随机数字; 3。 正在每个区组内,依据随机数字的巨细分至甲、乙、丙 3 组中; 分组结果见表 3-3。 表 3-3 随机区组分组本事 (四) 分层随机化 当探索对象变异较大,如服从齐备随机化的本事实行分组,比力各组间某些殽杂身分如 年纪、性别等不妨散布不均。如按影响探索对象变异最大的身分如年纪、性别、种族、文明 水平、寓居要求等实行分层,正在每层内分离随机地把探索对象分派到分别组间,这种本事称 为分层随机化分组。分层安排可能更好地担保处经管组间抵达优异的平衡性,升高检查成果。 分层随机化的基础次序如下: 1。 依据探索对象的某个非经管身分(殽杂身分)对样本实行分层; 2。 正在每一层内实行随机化分组分成实行组和比照组; 3。 各层实行组的探索对象构成实行组,比照组的探索对象构成比照组,见图 3-4。 图 3-4 分层随机化分组示希图 (五) 整群随机化 按社区或一群组为单元分派,即以住户区、班级、村庄、病院、家庭等为单元实行随机 分组、不直接涉及区组内的探索对象。比如,把 10 个班的大学生,以班级为单元随机分成 2 组,见图 3-5。 图 3-5 整群随机化分组示希图 该本事容易实行,可能节俭人力、物力,合用于大领域考察和探索,但抽样偏差较大。 实行整群随机化分组哀求各群组内变异较幼、同质性要高。 第二节 比照的准则 8 有比力才有辨别。正在医学探索中,除了有探索身分或给与经管身分的揭破组或实行组表, 还同时设立比照组。比照组是除了不给与实行组的干涉程序表,其他非探索身分的散布与实 验组齐备相同的探索对象。通过与比照组的比力,本领评议探索身分的效力,并消弭其它的 非探索身分的影响。 一、设立比照的意思 与其它天然科学比拟,划的根本规定生物医学探索更具杂乱性。除了探索身分与探索效应相闭表,还 有其它很多非探索身分影响探索结果。这些身分可能分为: 1. 不行预知下场的身分 个其余人丁学特质和其他生物学身分如年纪、性别、职业、 饮食、养分、免疫、精姿势绪、种族、遗传身分等。因为这些身分的存正在,导致正在同样的暴 露身分或统一干涉身分的效力下,探索下场有不同。探索对象出现的探索效应是网罗探索因 素和浩瀚的非探索身分协同效力的结果。看待自限性疾病,假使不经特异的调理,也会好转 或痊愈。假设不消弭这些身分的影响,很难阐述探索身分的线. 霍桑效应 (Hawthorne Effect) 是指探索对象因为成为探索中受戒备的方向而 改 变 其 行 为 并 产 生 一 定 的 效 应 ,这 些 效 应 与 所 接 受 的 干 预 因 素 无 闭 。如 对 医 院 或 医 生 的信赖,对换理出现有利效应。反之,假设不信赖,则对换理会出现晦气的效应。 3. 劝慰剂效应 劝慰剂(placebo)是指不拥有特异性调理或致病效应的造剂, 与 干 预 药 物 正在 表 形 、颜 色 、气 味 、味 道 等 方 面 没 有 差 别 。使 用 安 慰 剂 作 为 对 照 的 措 施 , 要 注 意 安 慰 剂 效 应 。安 慰 剂 效 应 是 指 由 于 安 慰 剂 的 使 用 ,产 生 的 一 些 非 特 异 效 应 ,包 括好像于干涉身分的效应。 要 消 除 这 些 非 研 究 因 素 的 影 响 ,把 研 究 因 素 的 真 实 效 应 表 现 出 来 ,必 须 设 立 对 照 。 实行组: F F F F E ? ? ? ??? ? ? 11 12 1n 1 (3-10) 比照组: F F F F E ? ? ? ??? ? ? 01 02 0n 2 ( 3 -11) F 身分的的确效应 ? E ? E1 ? E2 (3-12) 上式设置的条件纲求:F11=F01,F12=F02,F1n=F0n 即比照组的探索对象,除了探索身分以表,其它非探索身分的散布与实行组相同,即实 9 验组和比照组正在重要非探索身分上拥有平衡性。有平衡性,才有可比性,这种比照称为有用 的比照。惟有精确设立比照,本领把经管身分的效应满盈暴闪现来,均衡非经管身分对试验 结果的影响,有用职掌种种殽杂身分。平衡性也是探索安排中的一项基础哀求,正在有些论着 中把它独立于比照,举动一项医学探索安排的基础准则。通过对实行组和比照组的探索效应 实行比力,反响探索身分的确的效应和成绩。正在医学科研中,更加是对极少效应随时令蜕化 (如慢性支气管炎的发病或疗效)、自限性疾病(如甲型病毒性肝炎、流通性伤风等)、或以 主观感触或情绪效应举动重要伺探目标的探索时,必需设立庄苛的比照。比如 20 世纪 60 年代展现的卤碱疗法、鸡血疗法等,都没有庄苛安排比照,虽振动临时,最终却形成了很多 不良影响。 二、常见的比照情势 (一) 空缺比照 即无干涉程序,比照组不加任那儿理程序。常用于干涉试验疗效探索,以评定衡量本事 确切实性,伺探实行是否处于寻常形态,也可摒除天然身分或自愈身分对试验结果的影响。 如伺探某种新疫苗注意某种流行症的成绩,实行组儿童接种该疫苗,比照组儿童不接种任何 免疫成品,结果比力两组的血清学和流通病学目标。正在对伤风、皮炎等有自愈方向的疾病进 行防治成绩探索时,空缺比照可能很好地解释疾病的痊愈是防治的成绩仍旧天然痊愈。 空缺比照的欠缺是因为不赐与患者任何调理程序,正在极少疾病的调理试验中不妨会违背 医学伦理准则。其余,因为不行实行盲法伺探,故无法摒除情绪身分对结果的影响。 (二) 劝慰剂比照 比照组赐与劝慰剂。劝慰剂是一种正在表形(剂型、色彩、巨细、气息、滋味)与实行药 物齐备一样,但又不拥有特异有用因素的造剂。常用乳糖、淀粉和心理盐水造成。应用劝慰 剂比照重假若为了避免情绪身分对试验结果的影响;也可消弭疾病天然经过的影响,伺探到 试验药物的真正效力。研讨到伦理学准则,劝慰剂比照普通用于所探索的疾病尚无有用的防 治药物或应用后不会影响到比照组探索对象的矫健。同时,操纵这一比照,要戒备劝慰剂效 应的影响。 (三) 实行比照 为了有用地职掌影响试验结果的非探索身分,仅采用空缺比照是不敷的,此时可能应用 实行比照,即比照组的操作要求与实行组相同。比如青霉素过敏试验,以青霉素溶媒为实行 10 比照,可摒除由溶媒惹起的过敏响应。再如伺探某中药注意学生流感的成绩,试验组服用该 中药,同时每天实行教室的消毒、换气;比照组不服用该中药,但和试验组相似每天实行教 室的消毒、换气。 (四) 准则比照 正在临床试验中,研讨到要袒护比照组人群的矫健不受损害,有时不宜设立劝慰剂比照或 空缺比照。这种情景下,可能采用目前公认有用的药物或调理本事举动比照组的程序,即标 准比照。采用准则比照,一方面可能起到比力的效力,即消弭非探索身分对探索效应的影响。 另一方面,也能袒护比照组人群的矫健,不违背医学伦理学准则。 (五) 自己比照 自己比照是指比照和实行正在统一探索对象中实行。探索对象正在前、后两个阶段,分离使 用两种分其余干涉程序,比力干涉的成绩,或者某种本事调理前、后的比力。自己前后比照 安排简易,但其应用条件是假设不给这些探索对象如病人以有用的调理药物,其效应目标如 病情将维持平静稳固。看待自限性疾病如流通性伤风、甲型病毒性肝炎等,不宜树立自己对 照。 自己比照再有一种情势是统一私人分别部位、器官的比力,如左、右眼睛,左手与右手。 (六) 汗青比照 用过去探索的结果举动比照称为汗青比照。汗青比照不是同期比照,因为时期分别,试 验要求分别,往往缺乏可比性,普通不倡议应用。 其余,再有交叉比照、潜正在比照等,正在此不逐一赘述。 第三节 盲法准则 正在科研安排中,探索对象和探索者的主观身分往往会影响到探索讯息的的确性,出现信 息偏倚。这种偏倚可出现于安排到结果阐述的任一闭键。如正在临床试验安排中,患者的情绪 身分和医务职业家的主观判决都可乖巧扰试验结果,出现偏倚。采用盲法试验可避免这种偏 倚。所谓盲法,是指插足试验的探索者或受试者一方或/和两边都不分明试验对象被分派正在 哪一组,给与的是试验程序仍旧比照程序。盲法可能有用避免受试者或试验者的偏倚和主观 成见。依据盲法树立水中分别,普通可能分为公然试验、单盲、双盲和三盲试验。 11 一、公然试验 公然试验与盲法相对应,试验正在公然状态下实行。探索对象和探索者均分明每个探索对 象的分组情景。有些实行无法采用盲法伺探,如评议某疾病手术、饮食和其它大多卫生程序 的成绩。公然试验合用于有客观伺探目标的试验,比如以客观的疾病或矫健目标为评议成绩 的伺探或蜕化生计风俗的干涉程序等。 二、单盲法 探索中只对探索对象设盲。如正在新药试验中,患者不分明本身的分组情景和全部的用药 情景,而插足试验的医护职员分明。该安排本事简易,易操作,可能消弭受试者的情绪身分 影响,同时探索者可能较好地伺探探索对象给与分别经管程序后的成绩,实时经管调理中可 能产生的题目,保险探索对象安好。欠缺是正在获取和阐述种种探索原料如下场的判决时,可 能受到探索者的主观身分影响而出现偏倚。如,由于明了了探索对象的分组情景,医务职员 正在判决疗效时对换理组和比照组病人采用分其余准则,或由于比照组没有取得调理而蓄谋无 意地给比照组赔偿性调理等。 实行单盲时,比照组需应用劝慰剂。当劝慰剂晦气于患者病情时,可应用准则药物。 三、双盲法 探索安排者就寝和职掌全口试验,探索对象和赐与干涉或下场评估的探索职员均不明了 试验分组情景。双盲伺探可能避免探索者和探索对象的主观身分影响带来的偏倚,升高探索 的的确性。如正在临床试验中患者和实施医疗程序的医务职员均不分明患者给与何种调理,可 使医师正在检验、扣问患者时不分畛域,不带主观成见。该法的欠缺是操为难度大,展现不测 很难实时经管,是以不对用于调理经过中疗效蜕化大的试验和危宿疾人的调理。 双盲安排哀求有一整套圆满的代号,如十足受试者、相干记实、应用的药物或劝慰剂以 及化验单都要应用代码。保密是双盲安排的要害,试验停止前盲底吐露或退出试验的探索对 象赶上 20%,则双盲试验衰弱。其余应预先同意极少伺探目标,以昭彰停药或调换药物的 指征。正在盲法实行经过中要戒备避免展现违背医德的局面。当探索对象展现紧要的副响应、 调理无效或病情加重时,应中止盲法,赐与相应的经管。 四、三盲法 探索对象、赐与干涉或下场评估的探索职员以及担任原料搜集和阐述的职员均不明了试 验分组情景。该本事可避免原料阐述职员带来的偏倚,安排更为合理,但本事杂乱,实质操 12 作贫寒。 总的来说,盲法伺探合用于疗效评议依赖于患者或医师的药物试验,可依据探索情景具 体抉择本事。比如,重要依据患者的主诉来决计药效的试验可用单盲法;重要由医师主观判 断决计药效的试验须用双盲法。当然,并不是扫数的临床探索都需求或可能采用盲法安排。 比如比力手术疗法与放射疗法调理乳腺癌的成绩,就不必、也无法采用盲法。正在伺探性探索 中,盲法伺探的准则哀求咱们正在搜集原料(疾病的下场或揭破史)时,对每个探索对象(病 例或比照,揭破组或非揭破组)采用同样的本事搜集原料、赐与一律水平的偏重;或者正在资 料搜集时,考察员不分明所考察对象的分组情景,以客观搜集原料。 第四节 反复准则 反复是指正在一样要求下实行多次伺探或多次探索以升高科研的科学性和牢靠性。广义的 反复网罗样本数主意反复、伺探次数的反复和探索结果的反复。狭义的反复即样本数主意重 复。伺探次数反复指的是对统一试验对象实行多次伺探或衡量,以升高观测结果的精准性。 普通哀求对某项目标起码观测三次。探索结果的反复即反复实行以验证一样要求下结果的重 现性,担保结果的牢靠性。无法重现的探索是没有科学意思的。样本数主意反复便是对多个 试验对象实行伺探,预防把不常局面当成必定局面,把片面情景当成普及情景,以至舛讹地 扩充到总体。正在本节中商榷的反复重要指样本含量。 反复的意思正在于职掌抽样偏差,担保结果的牢靠性。通过试验对象内部的反复,可能总 结总体内部的变异次序,猜想抽样偏差的巨细。依据统计学的道理,样本的抽样偏差,即标 准误可能通过下列公式筹算: 计量原料: s ?s/ n x (3-13) 计数原料: sp ? p(1? p) / n (3-14) 从以上两式可能看出,抽样偏差与样本含量开平方根成反比。样本量越大,抽样偏差 越幼。样本含量越幼,抽样偏差就越大。是以,为了可能精准猜想总体的参数,需求有足够 13 的样本含量。 另一方面,看待两组或多组的比力,样本含量与第二类舛讹(β)产生的概率相闭。样 本含量太少,导致检查的效劳(1-β)消重,而使两组之间不同的检出材干比力低,不妨出 现假阴性的舛讹。是以,普通哀求检查效劳应正在 0。75 以上。 一、样本含量猜想 反复安排的条件是有适量的样本。确定样本含量的准则是:正在担保探索结论拥有肯定可 靠性(精度和检查效劳)的条件下,确定最幼的样本例数。样本过幼,检查效劳较低,易致 假阴性舛讹,导致探索无法做出昭彰的结论。然则,并不是说样本含量越大越好。样本太大, 将加大试验领域,拉长试验时期,形成人力、物力和财力的浪掷;另一方面,也难以庄苛控 造试验要求,增概略例偏差,无法担保探索质地。是以,符合的猜想样本含量分表主要。 影响样本含量的身分: (1)容许偏差 δ:即正在实行参数检查时生气察觉的两个总体参数之间的最幼不同。当 容许偏差为 δ 时,正在 α 检查水准得出有不同结论的独揽度为 1-β。δ 越大,所需样本量越幼。 (2)检查水准 α:即第一类舛讹的概率 α。α 越幼,所需样本量越多。普通取 α=0。05。 (3)检查效劳 1-β:即检查独揽度。β 越幼,则检查效劳越高,所需样本量越多。一 般哀求 1-β 大于 0。75。 (4)总体准则差 σ 或总体概率 π:σ 反响定量原料的变异度。σ 越幼,所需样本量越幼。 总体概率 π 越亲近 0。5,则所需样本量越少。无法取得总体参数时,可用样本统计量庖代。 也可能依据同类探索结果、文件原料或预实行获取。 (5)单、双侧检查:依据专业常识,确定采用单侧仍旧双侧检查。 (6)探索效应:探索身分的生物学效应,如 OR 值、RR 值或干涉程序实行前后效应的 差值。探索身分的效应越大,所需的样本含量越幼。 样本猜想的本事重要有履历法、查表法和筹算法。 (一) 履历法 动物实行普通每组 5~30 只动物,幼动物(如幼鼠)可符合多些,大动物可少些。临床 试验可依据干涉程序成绩来决计:①假设一种调理可消重 5%的物化率,则需求上万人的研 14 究;②假设调理成绩弘远于 5%,则几百人的探索就可能了;③假设某种病的病死率为 100%, 那么治愈一个病例就足以解释调理成绩。通俗来说,普通疾病每组需 50~200 个病例,危重 病可少些。社区试验所需例数较多,普通每组需正在 100 例以上。 (二) 公式筹算法 依据探索安排的本事和极少已知的要求,可能依据公式来猜想样本含量。下面是几种常 见的医学探索安排的样本含量猜想 1。 抽样考察的样本猜想 (1)均数考察的样本含量猜想公式: n ? ?? Z? s ?2 ? ?d? n ? 1 ? n n N (2)率考察的样本含量: (3-15) (3-16) n ? Z 2 ? PQ d2 (3-17) 当 α=0。05,Zα=1。96≈2,d=0。1P,则可能简化为下式 n ? 400? Q P (3-18) 上述公式(3-17)、(3-18)合用于相符二项散布的率的抽样考察。看待发病率或患病率 很低的疾病如肿瘤,应采用泊疏松布法猜想样本含量。 2。 样本均数与已知总体均数比力的样本含量猜想: ? ? ? n?? ? Z? ? Z? ? ? ?2 ? ? (3-19) 式 3-19 中 n 为所需样本含量;σ 为总体准则差,当 σ 未知时,用样本准则差 s 庖代;δ 为容许差值;uα 和 uβ 分离为与检查水准 α 和第二类舛讹概率 β 相对应的 Z 值,α 有单、双 15 侧之分,β 只取单侧。 例 3-3:用某药调理硅肺患者,猜想可加多尿硅排出量,其准则差为 25mg/L,若哀求以 α=0。05,1-β=0。9 的概率,能分别出尿硅排出量均匀加多 10mg/L,则需求多少例硅肺病 人做试验? 已知 δ=10,s=25,单侧 α=0。05,Z0。05=1。645(此处用单侧);β=0。1,Z0。01=1。282。 代入公式(3-19)得 n ? ?(1。645 ?1。282) ? 25?2 ?? 10 ?? ? 53。5 ? 54 故需调理 54 例硅肺病人。 3。 两样本均数比力的样本含量猜想: 式中 n1 ? n2 ? ? 2? (Z ? ? ? Z? )?? ? ?2 ? ? (3-20) n1、n2 分离为两样本所需含量;δ 为两总体均数之差;σ 为总体准则差;Zα 和 Zβ 意思同上。 例 3-4:甲、乙两种药物都有降压效力,比力分离服用两种药物患者的均匀血压消重。 假设两药成绩的准则差相称。试问正在 α=0。05,β=0。1 时,若能辞别出两者消重的不同是其 准则差的 60%,则需求多少试验对象? 已知 δ/σ=0。6;双侧 α=0。05,Z0。05=1。96;β=0。1,Z0。01=1。医学科研计282。代入公式得 n1 ? n2 ? 2??? (1。96 ? 1。282) 0。6 ? ?? 2 ? 58。4 ? 59 故每组需试验对象 59 人。 4。 样本率与总体率比力的样本含量猜想: n ? ?0 (1 ? ? 0 ? )? (Z? ? ? ? Z? )?2 ? ? (3-21) 16 此公式合用于大样本。π0 式中为已知总体率,π1 为预期试验结果的总体率,δ=π1 -π0;uα 和 uβ 意思同上。 例 3-5:拟试验一种新药,估计调理某病的有用率是 90%,已知通例药物有用率是 80%, 若要察觉这两种药物的有用率有 10%的不同(假定 α=0。05,β=0。1),则需求伺探多少病例? 已知 π0=0。8,π1=0。9,δ=0。9-0。8=0。1,单侧 α=0。05,U0。05=1。645;β=0。1,U0。1= 1。282。代入公式 3-21 得: n ? 0。8 ? (1 ? 0。8) ? ? ?? (1。645 ?1。282) 0。1 ? ?? 2 ? 137。1 ? 138 故起码需求伺探 138 例 5。 两独立样本率比力的样本含量猜想 ? ? ? n1 ? n2 ? 1641。6? ?? sin ?1 z? ? z? p1 ? sin ?1 ?2 ? p2 ?? 或 ? ? n ? z? ? z? 2 2 p(1 ? p ) ( p1 ? p2 )2 (3-22) (3-23) 式中 n 为两样本所需含量;p1、p2 分离为两总体率的猜想值;p 为两样本归并率,当两样本 例数相称时,p=(p1+p2)/2。 zα 和 zβ 分离为与检查水准 α 和第二类舛讹概率 β 相对应的 u 值,α 有单、双侧之分,β 只取单侧。角度单元为度。 例 3-6:伺探 A、B 两种调理本事对某病的疗效。A 本事有用率为 60%,B 本事为 85%。 现欲做进一步的调理试验,设 α=0。05,β=0。10,则每组需求伺探多少病例? 本例采用双侧检查。已知 p1=0。60,p2=0。85,z0。05/2=1。96,z0。01=1。282。代入式 3-22 得: 2 n1 ? n2 ? ? 1641。6 ? ??sin ?1 (1。96 ?1。282) 0。85 ? sin ?1 ? 0。60 ?? ? 63。8 ? 64 故每组需求病例 64 例,两组共计 128 例。 17 6。 病例比照探索中的样本含量猜想 (1) 成组安排的病例比照探索样本含量猜想 ? ? n ? 2 pq( z? ? z ? )2 / p1? p0 2 (3-24) z? 和 z? 分离是 ? 和 ? 值对应的准则正态散布分位数,p0 和 p1 分离是所探索身分正在比照 组和病例组的猜想揭破率。正在发病率比力低的时期,p0 可能用人群的揭破率来近似庖代。 q0=1?p0,q1=1?p1; (3-25) p=(p0+p1)/2,q=1?p; (3-26) 病例组 p1 也可能依据 p0 和猜想的比值比算计 OR p p? 1 1? p 0 ?OR ?1? 0 p ? 0。5( p1 ? p0 ), q ?1? p (3-27) 例 3-7:用成组病例比照探索安排本事探索赤子天素性心脏病与母亲孕期口服避孕药 (OC)相干。假定育龄妇女中操纵 OC 者占 30%,孕期服用 OC 与赤子天素性心脏病的 OR=2。5, ?=0。05,?=0。10,试猜想探索所需的样本量。 查表 z?=1。96(双侧),z?=1。28(单侧), q0=1?0。3=0。7;p1=(2。5?0。3)/(1?0。3+2。5?0。3)=0。52;q1=1?0。52=0。48; p ? (0。3? 0。48)/2 ? 0。39 q ? 1 ? 0。39 ? 0。61 n ? 2 ? 0。39 ? 0。61? ?1。96 ? 1。28?2 ? 103 ?0。52 ? 0。30?2 正在此要求下探索,病例组和比照组分离需求 103 人。 (2)1!1 配对病例比照探索的样本含量 18 ? ?2 m ? z? / 2 ? z ? p(1 ? p ) ( p ?1/ 2 )2 (3-28) p ? OR 1? OR ? RR 1? RR 个中 m 为病例和比照揭破状态不相同的对子数。 (3-29) M ? m / pe (3-30) pe ? p0 q1 ? p1q0 (3-31) 式中 M 为探索需求的总对子数,Pe 为病例组和比照组揭破情景不相同的对子数展现的 频率;P0 和 P1 分离是人群中猜想的揭破率和病例组猜想的揭破率。 例 3-8:欲用 1!1 般配病例比照探索本事考察某地 45 岁以上人群高血压与脑卒中的相干。 设α =0。05,β =0。10,据原料报道,该地 45 岁以上人群高血压患病率为 20%,OR 为 2。5。 试筹算所需的样本含量 M。 已知,OR=2。5,则 p ? 2。5 ( / 1? 2。5)? 0。7143 病例和比照揭破状态不相同的对子数为: m ? [1。96 / 2 ?1。282 0。7143(1 ? 0。7143)]2 /(0。7143 ?1/ 2)2 ? 34 已知人群高血压患病率 P0=20% p1 ? p0OR /[1 ? p0 ( OR ? 1 )] ? 0。1250, q1 ? 1 ? 0。125 ? 0。875, q0 ? 1 ? 0。20 ? 0。80 需求的总对子数为: M ? m(/ p0q1 ? p1q ) 0 ? 34(/ 0。20? 0。875? 0。125? 0。80)? 1 2 4 (3)1:R 配比的病例比照探索的样本含量 19 N ? ? ?? z? ( 1 ? 1 / R )p( 1 ? p ) ? z? 2 p1( 1 ? p1 ) / R ? p0 ( 1 ? p0 )??? /( p1 ? p0 )2 (3-32) p1 ? ( OR ? p0 ) ( 1 ? p0 ? OR ? p0 ) (3-33) p ? ( p1 ? Rp0 ) /(1? R ) (3-34) 二、检查效劳阐述 正在流通病学探索中,除了职掌种种殽杂偏倚以表,还需求研讨不妨展现的假阳性和假 阴性舛讹。统计学的结果都是概率性的,看待任何一次假设检查,不管其结论是拒绝 H0, 仍旧给与 H0,有不妨出舛讹第一类舛讹(?)和第二类舛讹(β ),见图 3-6。统计学的结果 与的确值之间有下列四种情景,见表 3-4。 图 3-6 第一类舛讹(?)和第二类舛讹(β )示希图 表 3-4 的确值与统计学结果的相干 展现不相同的结果有两种: (1) 的确情景无不同,而统计结果有不同,即假阳性舛讹 α; (2) 的确情景有不同,而统计结果无不同,即假阴性舛讹β ; 当统计学检查结果Pα,即显示正在α水准下,拒绝无效假设H0,解释比力的两组间的差 别有统计学意思。然则不妨展现假阳性舛讹的时机为α。假设检查时,探索者可依据探索的 主意来确定a值的巨细,如法则a=0。05(即犯第一类舛讹的概率为0。05),当拒绝H0时,则理 论上100次抽样检查中均匀有5次产生如此的舛讹。 当统计学检查结果 Pα,即正在 α 水准下,不拒绝 H0,未察觉比力的两组间的不同无统 计学意思。展现“阴性”结果有两种不妨: (1)所比力的组间总体参数无不同。 (2)所比力组间总体参数有不同,但因为样本含量缺乏、第二类舛讹β 太高,而导致 检查效劳(1-β)低,这种不同还未被察觉。 20 第二类舛讹是指给与了实质不设置的H0。通俗把l-β 称为检查效劳(也称独揽度),它是 指当两个总体确有不同时,按法则的检查水准α可能得出不同有统计学意思的材干。如l-β =0。80,则意味着当H0不设置时,表面上正在每100次抽样检查中,服从α的检查水准均匀有80 次可能得出不同有统计学意思的结论。 所设立的假设检查重假若职掌犯第一类舛讹的概率,即正在H0为线的概率不 赶上给定的明显性水准α,而对其犯第二类舛讹的概率却无法职掌。β 值的巨细普通很难确 切猜想,惟有与特定的假设检查集合起来才蓄谋义。即普通的假设检查咱们不分明犯第二类 舛讹的概率,是以不行盲目给与H0,应同时研讨检查效劳的巨细。如检查效劳足够的要求下, 咱们本领对Pα的统计学检查结果可能昭彰做出阴性的结论。普通探索所需的检查效劳正在 0。75以上。 检查效劳的筹算可能依据样本含量和给定的其它要求,从相应的明显性检查的公式倒 推,筹算 Zβ 值,查正态散布表,得β 值。然后求相应的检查效劳(1-β)。 1。 单组样本均数与总体均数比力的 β 值猜想 ? z? ? ? ? z? n (3-35) 上式 3-35 中 n 为样本含量;σ 为总体准则差,当 σ 未知时,用样本准则差 s 庖代。δ 为 容许差值,α 为明显性水准。 2。 两组样本均数比力的 β 值猜想 z? ? ? ? 1n1 ? 1 ? z? n2 上式 3-36 中 n1 和 n2 分离为两组的样本含量,δ 为两样本均数的差值。 (3-36) 3。 两组样本率比力的 β 值猜想 (1)当两组样本量相称,均为 n 时, z? ? ?n p1( 1? p 1 ) ? p2( 1? p 2 ) - Z? 上式 3-37 中 p1 和 p2 分离为两组的样本率,δ 为两样本率的差值。 21 (3-37) 如正在病例比照或部队探索中,已知 RR 或 OR 值,用下式筹算 ? ? z? ? n p2( 0 1? RR )2 ? z? 2 pq p 0 1? RR ? p (1? 0 RR2 ) (3-38) 例 3-8:要是探索应用口服避孕药(OC)与婴儿天素性心脏病的相干。已知未应用 OC 的妇女天素性心脏病的发病率为 P0=0。008,RR=3,明显性水准 α=0。05。探索的样本数揭破 组和非揭破组均为 2500 人,该探索的检查效劳为: 本例中,Zβ=1。65,则 β=0。05,检查效劳=1-β=0。95 (2) 当已知两组的揭破率或发病率,两组样本量不等时,用下式筹算: z? z? ? pq??? 1 n1 ? 1 n0 ??? ? ? p1 ? p0 ? p1q1 n1 ? p0 q0 n0 (3-39) 例 3-9:某一探索商量粉尘与支气管炎的相干。已知普通人群支气管炎的患病率为 15%, 吸入粉尘后的患病率为 25%,明显性水准 α=0。05,揭破组为 150 例,比照组 139 例,试估 计该探索的成绩: 已知,p1=0。25,p0=0。15, zα=1。645(单侧) p ? n1 p1 ? n0 p0 ? 150 ? 0。25 ? 139 ? 0。15 ? 0。202 n1 ? n2 150 ? 139 代入式 3-39 得: Zβ=-0。4778 时,β=0。6844,检查效劳=1-β=0。3156 4。 1∶1 般配病例比照探索 β 值猜想 Z? ? n?P1 ? P0 2 pq ? ? Z? (3-40) 例 3-10:揭破于伤害身分的比例为 0。30,明显性水准双侧 α=0。05,当按 1:1 配比安排, 对子数为 100 对时,能察觉预期 OR 值为 2 的检查效劳是多少? 此例中 p0=0。30,RR=2,α=0。05,n=100 22 p1 由公式 3-29 筹算 p 1 ? 1? OR P0 p ?OR ? 1? ? 1? 0。3? 2 0。3? (2 ? 1) ? 0。4615 0 p ? (0。3? 0。4615)/2? 0。3808 q ? 1 ? 0。3808 ? 0。6192 代入上式 100? ?0。4615?0。3?2 z? ? ? 1。96 ? 0。3917 2 ? 0。3808 ? 0。6192 查正态散布表,当 zβ=0。39 时,β=0。3483,检查效劳=1-β=0。6517 也有极少统计软件可能筹算样本含量和检查效劳,如 Epi Infor、PASS ( Power Analysis And Sample Size)。极少正在线的统计软件 也可便利筹算这两个参数 ,如 DSS research (可能依据极少已知要求对常见的统 计学检查的样本含量和统计学检查效劳实行筹算,见图 3-7。 图 3-7 DSS 本事筹算样本含量和检查效劳 采用病例比照等探索本事阐述单核苷酸多态等基因型与疾病的相干性的样本含量和检 验效劳的猜想,可能用 QUANTO、Genetic Power Calculator (等专用软件。 幼结 随机化、比照、盲法和反复是医学科研安排中的基础准则,是担保探索结果的确牢靠的 基础要求。随机化抽样可能取得一个有代表性的样本,而随机化分组可能使比力的组间,除 了探索身分以表,其它非探索身分和影响结果的其它身分的散布维持相同,即有可比性。设 立比照可能摒除非探索身分对实行结果的影响。而盲法伺探可能摒除因为探索对象或/和研 究者种种身分对实行结果形成的影响,网罗伺探性偏倚。反复的准则,探索探索结果能有重 复性;正在一项探索中,哀求要有足够的样本含量。 (朱益民) 23 图 3-1 体例抽样示希图 K=N/n 方向人群 按某身分分层 第一层 样本 1 第二层 第三层 层内随机抽样 样本 2 样本 3 样本 图 3-2 分层抽样示希图 24 图 3-3 多级抽样示希图 探索对象 第一层 第二层 实行组E1 比照组C1 实行组E2 比照组C2 实行组E3 第三层 比照组C3 图 3-4 分层随机化分组示希图 实行组 比照组 25 图 3-5 整群随机化分组示希图 26 图 3-6 第一类舛讹(?)和第二类舛讹(β )示希图 图 3-7 DSS 本事筹算样本含量和检查效劳 27 表 3-1 随机数字表 28 编号 随机数 除以 3 后的余数 分组结果 表 3-2 齐备随机化分组本事 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 58 59 88 97 54 14 10 12 56 85 99 26 2 C AC C B AC B AC B A 表 3-3 随机区组分组本事 次序 区组 1 区组 2 区组 3 按性别一样、体重高 低排序 123456789 区组 4 10 11 12 分派随机数字 31 57 24 55 6 88 77 4 74 47 67 21 每个区组内按随机 乙甲丙乙丙甲甲丙乙乙甲丙 数字巨细分组 表 3-4 的确值与统计学结果的相干 统计学检查结果 的确结果 有不同 无不同 不同有明显性 (P?) 不同无明显性 (P?) 精确 第二类舛讹(β ) 第一类舛讹(?) 精确 29


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